콜롬비아 안티오키아대의 프란시스코 로페라 명예교수(신경과)는 40세 안팎의 나이에 알츠하이머병이 발병하는 대가족을 거의 40년 동안 추적 관찰해 왔다. 약 6000명의 가족 구성원 중 상당수가 조기 치매가 발생하는 파이사(Paisa) 돌연변이라는 유전적 변이를 가지고 있음이 밝혀졌다. 이제 로페라 교수 연구진은 파이사 돌연변이가 있지만 67세까지 치매에 걸리지 않은 한 남성에게서 치매 발병을 지연시키는 제2의 돌연변이를 발견했다.

연구진은 45세~50세에 조기 치매에 걸리게 하는 파이사 돌연변이를 가진 콜롬비아인 1200명의 게놈과 병력을 분석했다. 그러다 67세 때까지 경미한 인지장애만 보인 남성을 발견했다.

연구진은 그의 뇌를 스캔했다. 알츠하이머병의 양대 원인 물질로 추정되는 아밀로이드 단백질 응집(플라그)과 타우 단백질 축적이 높은 수준으로 발견됐다. 논문의 공동저자인 하버드대 의대의 조셉 아르볼레다 교수(안과)는 중증 치매 환자의 뇌를 보는 것 같았다고 말했다. 그러나 기억과 탐색 같은 기능 조정을 맡는 내후각피질(entorhinal cortex)의 타우 축적 수준은 낮았다.

연구진은 이 남성이 정신분열증과 자폐증 같은 뇌질환과 관련된 단백질인 릴린(Reelin)을 코딩하는 유전자에 돌연변이가 발생했다는 사실을 발견했다. 알츠하이머병에서 릴린의 역할에 대해서는 알려진 바가 거의 없다.

그래서 연구진은 동일한 돌연변이가 일어나도록 유전자 조작한 생쥐를 해부했다. 그 결과 돌연변이가 발생한 릴린 단백질은 타우 단백질이 화학적으로 변형되어 신경세포 주위에 축적되지 못하게 한다는 것을 발견했다.

이는 알츠하이머병의 주된 원인이 타우 축적보다는 아밀로이드 응집에 있다는 기존 이론에 도전하는 결과다. 최근 미국 식품의약국(FDA)이 잇따라 승인한 레카네맙과 도나네맙 같은 알츠하이머병 치료제의 표적도 아밀로이드 응집이다. 이들 약물은 뇌에서 끈적끈적한 아밀로이드를 효과적으로 제거하지만 인지 기능저하 속도만 개선해준다.

이 남성이 뇌에 아밀로이드 응집이 많았음에도 불구하고 오랫동안 정신 건강을 유지했다는 사실은 알츠하이머병이 훨씬 더 복잡하다는 것을 시시한다. 미국 캘리포니아대 샌프란시스코캠퍼스(UCSF) 산하 글래드스톤 연구소의 야동 황 연구원(신경과 전문의)는 알츠하이머병에는 여러 가지 아형이 있을 수 있으며 그 중 일부만 아밀로이드에 의해 유발될 가능성이 있다고 제안했다. 반면 타우와 연관성은 더 높아 보이는데 이번 논문이 타우가 정신기능 저하에 중요한 역할을 함을 암시하기 때문이다. 타우를 표적으로 하는 치료제는 현재 임상 시험 중에 있다.