타임즈

Insane Brain Cells of the Insane

• What is schizophrenia and what causes it?

Do you know the movie, ‘A Beautiful Mind(2010)’? It is a movie about John Nash, a genius mathematician who changed the history of economics by releasing the Nash equilibrium theory. This movie also specifically describes the schizophrenia that John Nash experienced. Then, what is ‘schizophrenia’? Anyone who has seen the movie will know that the symptoms of schizophrenia are grandiose delusion and hallucinations. Well, obviously, (sorry for the spoiler) the whole movie was John’s delusions. In a nutshell, schizophrenia causes division of mind. The word ‘정신분열증(splitted-mind disease)’ might be familiar, but ‘조현병’ might not. That’s because schizophrenia got the Korean name, ‘조현병’, in 2011. In 2011, the disease schizophrenia was renamed to get rid of prejudice because it caused a sense of social difference and disgust. The dictionary meaning of ‘조현’ is ‘picking strings of stringed instruments’. This phrase is used because schizophrenia patients show a chaotic state as when stringed instruments are not properly tuned.

“Not properly tuned” - so, what kind of disease is schizophrenia? There are three types of symptoms:positive, negative, and cognitive. Positive symptoms include hallucinations, delusions, disordered thinking, and doubts. Delusions have different types such as paranoia, grandiose delusion, physical delusion. Negative symptoms include lack of logic, pleasure, desire, dull emotion, and atrophy of emotion. Cognitive symptoms include cognitive deficits, decreased concentration and memory. If you seem to have read an article about a criminal with schizophrenia, the probable reason for the crime is relational delusion, which is one of the positive symptoms. Let’s say someone tapped your arm while you are reading this article. He stared at you, but didn’t apologize. We would think, ‘What a rude person.’, and generally forget that this event even occurred. However, people with relationship delusions are different. That person was the one who had bad feelings toward you, and he definitely hit your arm to threaten you. He didn’t apologize because he hates you. Patients with relational delusion have no doubt that this could be wrong.

Then, why does schizophrenia occur? There are various hypotheses that describe the reasons schizophrenia occurs. First of all, the dopamine theory is the most widely known explanation for the cause of schizophrenia symptoms. The theory is that if dopamine is excessively secreted from certain receptors in the amygdala, positive symptoms appear, and if dopamine is insufficient in another receptor, negative symptoms appear. The glutamate theory is that NMDA receptor disorder increases glutamate activity and secrete dopamine excessively or insufficiently. The neuroglia theory, the subject of this article, is related to the glutamate theory. The neuroglia theory is based on the increase in the level of reactive astrocytes. The theory explains that these reactive astrocytes cause an accumulation of the metabolite of KYNA(tryptophan-kynurenic acid), which acts as an antagonist of NMDA receptors and altered glutamate transport. The term may be difficult, but let’s take our time to understand the definitions. First of all, astrocytes are major neuroglia accounting for half of the brain cells. They support nerve cells and perform various functions such as waste removal, phagocytosis, neuroprotection and nutrient supply. These cells play an important role in neuropsychiatric diseases like schizophrenia as they regulate glutamate secretion and are involved in inflammation in the brain. 

‘Reactive astrocytes’ are overactive cells due to abnormal neurotransmitter control or brain inflammatory reaction. The study suggests that the increase in the activity of reactive astrocytes is related to symptoms of schizophrenia.

   Researchers at Seoul National University Hospital studied the increased activity of reactive astrocytes in the brains of schizophrenic patients, and announced the study on May 13, 2024. From October 2021 to January 2023, the research team conducted a study comparing the activity of astrocytes of 33 schizophrenic patients and 35 people of the control group. They filmed each person’s brain through a PET imaging method that images the biochemical process of the body. As a result, schizophrenic patients showed higher activity in the anterior cingulate cortex(ACC) and the left hippocampus than in a healthy control group. ACC is responsible for cognitive function, error recognition, motivation, and hippocampus plays an important role in memory formation. Accordingly, it is assumed that the increase of reactive astrocytes is related to positive symptoms of schizophrenia. A study conducted by Sechenov University confirmed an increase in reactive astrocyte activation markers such as GFAP in blood and cerebrospinal fluid. GFAP(Glial fibrillary acidic protein) is a marker of reactive astrocytes, and it is a microfiber protein of astrocytes that is regulated by their activity. Common astrocytes do not release detectable GFAP levels.

   Previously, it was said that the neuroglia theory is related to the glutamate theory. Glutamate is an important neurotransmitter in the central nervous system. NMDA receptors are glutamate receptors, also serving as ion channels. When glutamate is attached to the NMDA receptor, ions are flowed in and changes in neurons occur. In patients with schizophrenia, the function of the NMDA receptor is decreased, and therefore the function of the prefrontal cortex is decreased. In addition, neuroglia theory is also related to the theory of oxidative stress. Oxidative stress inhibits NMDA receptor activity, and free radicals can pass through the blood and brain barriers to cause inflammation. Oxidative stress is observed in the frontal cortex, the ACC, and the hippocampus, which are the same places of reactive astrocytes activity.

   The neuroglia theory, which is based on the increase in reactive astrocytes, is a theory that understands schizophrenia at the neural level. I think this theory will be helpful when setting up target cells in the brain for the treatment of the disease. As mentioned earlier, I think schizophrenia can be seen from a variety of perspectives with this theory as the glutamate theory, and oxidative stress theory are related to it. It is positive that various studies on psychosis are being conducted. In order to improve the perception of psychosis, ‘treatability’ should be based. I think the reason why the perception of psychosis has improved slightly compared to the past is that psychotic drugs have developed and psychotic treatments have become possible. There would be nothing better if the cause of schizophrenia could be identified in more detail and a more effective drug could be used than the drugs currently in use.

Tarasov VV, Svistunov AA, Chubarev VN, Sologova SS, Mukhortova P, Levushkin D, Somasundaram SG, Kirkland CE, Bachurin SO, Aliev G. Alterations of Astrocytes in the Context of Schizophrenic Dementia. Front Pharmacol. 2020 Feb 7;10:1612. doi: 10.3389/fphar.2019.01612. PMID: 32116664; PMCID: PMC7020441.

단어:

Schizophrenia: 조현병

Grandiose delusion: 과대망상

atrophy: 위축

Secrete: 분비되다

Amygdala: 편도체 

Neuroglia: 신경교세포

Astrocyte: 성상세포;별아교세포

Phagocytosis: 식세포 작용

hippocampus: 해마

Anterior cingulate cortex (ACC): 전측대상피질

cerebrospinal fluid: 뇌척수액

prefrontal cortex: 전두엽 피질

‘뷰티풀 마인드’라는 영화를 아는가? ‘균형 이론’을 발표하며 경제학의 역사를 바꾼 천재 수학자 존 내쉬의 일생을 그린 영화이다. ‘뷰티풀 마인드’는 존 내쉬가 겪은 조현병을 구체적으로 묘사한 영화기도 하다. 그렇다면 조현병은 무엇일까? 영화를 본 사람이라면, 조현병의 증상이 과대 망상, 환각임은 알 것이다. 영화 전체가  (스포는 미안하지만)  존 내쉬의 망상이었으니까. 한마디로 조현병은 정신이 분열되는 병이라는 거다. 정신분열증이라는 단어는 익숙하지만, 조현병은 낯설 수 있다. 한국에서 ‘조현병’이라는 병명은 2011년에 생겼기 때문이다. 2011년, ‘정신분열증’이라는 병명은 사회적인 이질감과 거부감을 불러일으킨다는 이유로, 편견을 없애기 위해 개명되었다. ‘조현’이라는 사전적 의미는 ‘현악기의 줄을 고르다’라는 의미인데, 조현병 환자의 모습이 마치 현악기가 정상적으로 조율되지 못할때의 모습처럼 혼란스러운 상태를 보이는 것과 같다는 데에서 유래되었다.

정상적으로 조율되지 못한 혼란스러운 모습. 조현병은 과연 어떤 병일까? 조현병의 증상은 총 세 개로 나눌 수 있는데, 양성 증상, 음성 증상, 인지 증상으로 나뉜다. 양성 증상은 환각, 망상, 무질서한 사고, 의심 등이 있고, 이 망상장애는 피해 망상, 과대 망상, 신체적 망상에 이르기까지 다양하다. 음성 증상은 무논리, 무쾌락, 무욕망, 감정이 무뎌짐, 감정 위축 등이 있고, 인지 증상은 인지력 결핍, 집중력 저하, 기억력 저하 등이 있다. 만약 당신이 조현병에 걸린 범죄자의 사건 기사를 읽어본 것 같다면, 그 범죄자의 범죄 이유는 양성 증상 중 하나인 관계 망상이 두드러지게 나타나기 때문일 것이다. 지금 기사를 읽고 있는 당신의 팔을 누가 툭 치고 지나갔다고 생각해보자. 그 사람은 당신을 쳐다보기만 하고 사과를 하지 않았다. 우리는 보편적으로 “뭐 저런 사람이 다 있어?”하고 이 일을 잊어버릴 가능성이 크다. 그러나 관계 망상 질환을 앓는 사람은 다르다. 그 사람은 당신에게 악감정을 가지고 있던 사람이고, 당신을 위협하기 위해 팔을 친 것이다. 분명 한참전 복도를 걷다 당신과 어깨를 부딪힌 사람이 그 사람일 것이다. 조현병 환자들은 이 사실이 틀렸다는 것에 의심도 갖지 않는다. 

그렇다면 조현병은 왜 발병하는 것일까? 조현병의 발병 원인에는 다양한 가설이 있다. 우선 도파민 이론은 현재 정신분열증 증상의 원인으로 가장 널리 알려진 설명이다. 편도체의 특정 수용체에서 도파민이 과도하게 분비되면 양성 증상을, 또다른 곳에서 도파민이 부족하면 음성증상이 나타난다는 이론이다. 글루타메이트 이론은 NMDA 수용체 장애가 글루타메이트 활성을 증가시키고, 도파민을 과분비 혹은 부족하게 분비한다는 내용이다. 이 기사에서 알아볼 신경교세포 이론은 글루타메이트 이론과 관련이 있다. 이 이론은 반응성 별아교세포의 수치 상승에 기초하는데, 조현병 환자는 KYNA의 대사산물이 축적되어 NMDA 수용체의 길항제 역할을 하고 글루타메이트 수송이 변형된다는 내용이다. 용어가 어려울 수 있지만 천천히 알아보도록 하자. 우선 별아교세포는(성상세포)는 뇌 세포의 절반을 차지하는 주요 신경교세포로, 신경 세포를 지지하고 노폐물 제거, 식세포 작용, 뉴런 보호, 영양분 공급 등 다양한 기능을 수행한다. 이 세포들은 뇌의 글루타메이트 조절 및 염증 반응에 관여하여 조현병과 같은 신경 정신 질환에서 중요한 역할을 한다. ‘반응성 별아교세포’는 별아교 세포가 신경 전달 물질 조절 이상 또는 뇌 염증 반응 등으로 과활성화된 상태를 나타내는데, 이 반응성 별아교 세포의 활성 증가가 조현병 양성 증상과 관련이 있다는 연구가 제시된 것이다.

서울대학교 병원 연구진은 뇌영상 촬영을 통해 조현병 환자의 뇌에서 ‘반응성 별아교세포’ 활성 증가를 확인하고, 연구 내용을 2024년 5월 13일에 발표하였다. 연구팀은 2021년 10월부터 2023년 1월까지 조현병 환자 33명과 대조군 35명을 대상으로 몸의 생화학적 과정을 이미지화하는 PET 촬영 방법을 통해 뇌 속 별아교세포 활성도를 비교하는 연구를 진행하였다.

 그 결과, 조현병 환자들은 건강한 대조군에 비해 전측대상피질과 좌측 해마에서 더 높은 활성도를 보였다. 전측대상피질은 인지, 오류 감지, 동기부여 등에서 중요한 역할을 하고, 해마는 기억 형성에 중요한 역할을 한다. 따라서 반응성 별아교 세포의 활성 증가가 조현병 양성 증상과 관련이 있다고 추정한다.그러나 다른 연구에서는 감지되는 반응성 별아교 세포의 위치가 다른 경우가 있다. Sechenov University가 진행한 연구에서는 혈청과 뇌척수액에서서 반응성 별아교세포 활성화 마커 GFAP 등의 증가를 확인하였다. GFAP(Glial fibrillary acidic protein)는 반응성 별아교세포의 표지자로, 별아교세포의 미세섬유단백질이고 신경활성도에 의해 조절된다. 일반적인 별아교세포는 검출 가능한 GFAP 수치를 방출하지 않는다.

앞에서 신경교세포 이론은 글루타메이트 이론과 관련이 있다고 했다. 글루타메이트는 중추신경계에서 중심적인 흥분성 신경 전달 물질이다. 글루타메이트가 NMDA 수용체에 붙게 되면 이온이 유입되고 뉴런에 변화가 일어난다. NMDA 수용체는 글루탐산 수용체 및 이온 통로 단백질이다. 조현병 환자는 NMDA 수용체의 기능이 저하되고, 전두엽 피질의 기능이 저하된다. 또한, 신경교세포는 산화 스트레스 이론과도 관련이 있다. 산화스트레스는 NMDA 수용체 활동을 억제하고, 자유라디칼은 혈액과 뇌 장벽을 통과해 염증을 일어나게 할 수 있다. 산화 스트레스는 전두엽피질, 전대상 피질, 해마에서 관찰되는데, 이는 반응성 성상세포 활동의 장소와 같다.

반응성 별아교세포의 증가에 기초하는 신경교세포 이론은, 신경 수준에서 조현병을 이해하는 이론이다. 조현병 치료를 위해 뇌의 표적 세포를 설정할때 이 이론이 도움이 될 것이라고 생각한다. 신경교세포 이론이 앞서 말했듯이 글루타메이트 이론, 산화 스트레스 이론 등 여러 이론과 관련이 있는만큼, 조현병을 다양한 시각에서 볼 수 있게 한다고 생각한다. 정신병에 관한 다양한 연구가 진행되는 것은 긍정적이다. 정신병 인식 개선을 위해서는 ‘치료가능성’이 바탕돼야 한다. 과거와 달리 정신병에 대한 인식이 조금이나마 개선된 건, 정신병 약물이 발전하며 정신병의 치료가 가능해졌기 때문이라고 생각한다. 조현병의 원인을 더 자세하게 밝혀내고, 이로써 지금 사용하는 약물보다 더 효과적인 약물을 사용할 수 있다면 이보다 더 좋은 일은 없을 것이다.